本发明涉及一种制备治疗胃病药物质子泵抑制剂硫醚中间体的方法，邻硝基苯胺化合物在碱性条件下，以水和低级醇为溶剂，经过一个连续的还原-环合-缩合三步一锅煮反应程序，高效率制得一系列的质子泵抑制剂硫醚中间体（I），其中X、Y为氮原子或碳原子，R
1.一种质子泵抑制剂硫醚中间体（Ⅰ）的一锅煮制备方法，其具体步骤为：（1）还原反应：原料1与Na₂S·9H₂O进行硝基还原反应制备化合物2：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="328"/>依次将化学计量的原料1、Na₂S·9H₂O加入到溶剂中，加入相转移催化剂，升温反应直至原料斑点消失，反应混合液不经处理直接进入后续的反应环节；其中，所述溶剂为水；步骤（1）所述的相转移催化剂为PEG-400和PEG-600；相转移催化剂的用量为原料1的0.1~3%，摩尔比；其中的X是指氮原子或碳原子，R₁选自氢、甲氧基、吡咯-1-基及二氟甲氧基中的一种；xa0（2）环合反应：由步骤（1）制备的化合物2与二硫化碳进行环合反应制备化合物3：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="300"/>在上步制备化合物2的反应溶液中加入化学计量的二硫化碳，再次升温反应，TLC跟踪直至化合物2的斑点消失，反应混合液不经处理再次直接进入后续的反应环节；（3）缩合反应化合物3与2-氯甲基(杂)芳基化合物4在缩合剂碱的作用下进行缩合反应，最终制得所述的质子泵抑制剂硫醚中间体Ⅰ：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="472"/>其中的Y是指氮原子或碳原子，R₂、R₃和R₄是分别选自氢、甲基、甲氧基、3-甲氧基正丙氧基、2,2,2-三氟乙氧基及甲基仲丁氨基中的一种；在上步制备3的反应溶液中依次加入2-氯甲基(杂)芳基化合物4、缩合剂碱和辅助有机溶剂，回流反应，TLC跟踪直至化合物3的斑点消失，减压蒸除有机溶剂，再加冰水析出固体，分离得到目标产物质子泵抑制剂硫醚中间体Ⅰ；辅助有机溶剂是指甲醇、乙醇、丙醇。
2.如权利要求1所述的质子泵抑制剂硫醚中间体（Ⅰ）的一锅煮制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的还原反应温度为30~150℃；反应时间为1~10小时。
3.如权利要求1所述的质子泵抑制剂硫醚中间体（Ⅰ）的一锅煮制备方法，其特征在于：步骤（1）中原料1与Na₂S·9H₂O的摩尔比为1.0:（1.0~5.0）。
4.如权利要求1所述的质子泵抑制剂硫醚中间体（Ⅰ）的一锅煮制备方法，其特征在于：步骤（1）中原料1与Na₂S·9H₂O的摩尔比为1.0:（1.5～3.5）。
5.如权利要求1所述的质子泵抑制剂硫醚中间体（Ⅰ）的一锅煮制备方法，其特征在于：步骤（2）中环合反应温度为30~150℃，反应时间为2~20小时。
6.如权利要求1所述的质子泵抑制剂硫醚中间体（Ⅰ）的一锅煮制备方法，其特征在于：步骤（2）中原料1与二硫化碳的摩尔比为1.0:（1.0~3.0）。
7.如权利要求6所述的质子泵抑制剂硫醚中间体（Ⅰ）的一锅煮制备方法，其特征在于：步骤（2）中原料1与二硫化碳的摩尔比为1.0:（1.1～1.8）。
8.如权利要求1所述的质子泵抑制剂硫醚中间体（Ⅰ）的一锅煮制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的缩合剂碱是指水溶性的无机碱金属氢氧化物或氧化物。
9.如权利要求1所述的质子泵抑制剂硫醚中间体（Ⅰ）的一锅煮制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的缩合剂碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氧化钙、氧化钠。
10.如权利要求8或9所述的质子泵抑制剂硫醚中间体（Ⅰ）的一锅煮制备方法，其特征在于：所述的缩合剂碱选自氢氧化钾或氢氧化钠。
11.如权利要求1所述的质子泵抑制剂硫醚中间体（Ⅰ）的一锅煮制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的辅助有机溶剂是指甲醇、乙醇、丙醇；步骤（3）所述的原料1、缩合剂碱、2-氯甲基(杂)芳基化合物4的摩尔比为1.0:（1.0～5.0）:（1.0~2.0）。
12.如权利要求11所述的质子泵抑制剂硫醚中间体（Ⅰ）的一锅煮制备方法，其特征在于：原料1、缩合剂碱、2-氯甲基(杂)芳基化合物4的摩尔比为1.0:（1.5～3.0）:（1.0~1.5）。技术领域
本发明涉及医药制造技术领域，具体地说，是治疗胃病药物质子泵抑制剂的硫醚中间体2-[S-(杂)芳甲基]硫-1H-苯并咪唑化合物以及2-[S-(杂)芳甲基]硫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶化合物的一锅煮制备工艺方法。
背景技术
质子泵抑制剂（PPI），亦称H⁺/K⁺-ATP酶抑制剂，主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎等与胃酸分泌失调相关的多种病症，是临床上治疗与胃酸有关疾病的首选药物。其最重要的结构骨架为苯并咪唑取代的(杂)芳甲基亚砜化合物（Schemexa01,xa0Ⅱa）。这类化合物包括替莫拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、来明拉唑、艾普拉唑等。ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="554"/>Schemexa01此外，咪唑并[4,5-b]吡啶化合物（Schemexa01,xa0Ⅱb），是目前质子泵抑制剂的开发热点。其代表性药物泰妥拉唑，即2-[S-(3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基-5-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶是目前同类产品中最具潜力的品种。这些质子泵抑制剂所对应的硫醚化合物前体2-[S-(杂)芳甲基]硫-1H-苯并咪唑化合物（Schemexa01,Ⅰa）以及2-[S-(杂)芳甲基]硫-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶化合物（Schemexa01,Ⅰb）是其合成的高级中间体，对化合物Ⅰ进行氧化反应就可以制备相应的质子泵抑制剂或其类似物。因此化合物Ⅰ的制备就成为制约这类药物合成的关键问题。Ⅰ的代表性化合物结构见如下：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="553"/>Schemexa02该类硫醚化合物及其类似物的制备方法，国内外有许多文献报道，如专利CNxa0102140099、WOxa02011005609、CNxa0101450939xa0xa0USxa020080255200等，以及研究论文（Yanxa0Y,xa0etxa0al.xa0Bioorg.xa0Med.xa0Chem.xa0Lett.xa02011,xa021:xa04189–4192.）、（Yangxa0Yxa0H,xa0etxa0al.xa0Eur.xa0J.xa0Med.xa0Chem.xa02009,xa044(4):xa01808-1812.）、（Okamotoxa0O,xa0etxa0al.xa0Bioorg.xa0Med.xa0Chem.xa0Lett.xa02008,xa018:xa03278–3281.）、（李长春等，合成化学.xa02007,xa015(6):xa0787-788.）等。文献（Okamotoxa0O,xa0etxa0al.xa0Bioorg.xa0Med.xa0Chem.xa0Lett.xa02008,xa018:xa03278–3281.）报道了一条以邻硝基苯胺化合物为起始原料制备硫醚类似化合物的合成路线（Schemexa03）。在所报道的合成路线中，采用分步的间歇反应程序，选取代表性的例子，以4-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺（4）为原料，先在四氢呋喃/甲醇/水混合溶剂中经铁粉/氯化铵还原得到4-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)邻苯二胺（5），所得到的5再与二硫化碳在乙醇溶剂中经碱催化发生环合反应得到xa05-氟-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-巯基-1H-苯并咪唑（6）；最后，精制后的6在K₂CO₃作用下与2-氯甲基吡啶缩合反应得目标化合物（Ⅲ）。由于该路线分间歇的三步进行，不可避免地带来一系列问题。例如，采用铁粉还原硝基，后处理繁琐；邻苯二胺中间体5在分离过程中易被氧化；苯并咪唑中间体6分离精制过程中产生的难闻的气味；Ⅲ的总收率较低以及产生更多有害物质排放等问题。ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="554"/>Schemexa03文献（李长春等，合成化学.xa02007,xa015(6):xa0787-788.）报道的泰妥拉唑硫醚中间体2-[S-(3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]硫-5-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-bxa0]吡啶（Schemexa04,xa0Ⅳa）的合成路线中，以Pd/C加氢还原7为2,3-二氨基-6-甲氧基吡啶（8）；分离干燥后，8溶于乙醇/水混合溶剂中，在氢氧化钾催化下与二硫化碳进行环合反应制得中间体2-巯基-5-甲氧基咪唑并[4,5-b]吡啶（9）；纯化后的9与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶发生缩合反应得到目标化合物Ⅳa。由于该路线也是采用间歇的三步进行，同样不可避免地带来相应的问题。此外该路线使用昂贵的Pd/C催化剂，使得成本较高，操作繁琐。专利WOxa02011005609采用类似的反应条件报道了类似物中间体2-[S-(3,4-二甲基吡啶-2-基)甲基]硫-5-(叔丁氧酰胺基)正戊氧基-1H-苯并咪唑（Schemexa04,xa0Ⅳb）的合成，也存在着同样的弊病.ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="555"/>Schemexa04中国专利CNxa0101450939公开一条包含有硫醚类似物2-[S-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟)乙氧基吡啶-2-基)甲基]硫-1H-苯并咪唑（Schemexa05,xa0Ⅴ）的合成路线中，4-羟基-2-硝基苯胺（10）经水合肼还原为4-羟基邻苯二胺（11），继而在氢氧化钾催化下与二硫化碳进行环合反应，最后在氢氧化钠作用下与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-(2,2,2-三氟)乙氧基吡啶缩合反应得到Ⅴ。该路线同样采用分步的间歇反应程序，操作较为繁琐、增加了制备成本；此外，以大过量的水合肼还原硝基，对环境不友好。ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="491"/>Schemexa05文献（Yan.xa0Y.xa0etxa0al.xa0Bioorg.xa0Med.xa0Chem.xa0Lett.xa02011,xa021:xa04189–4192.）报道的此类类似物的合成路线（Schemexa06）中，选取代表性的例子，以5-甲氧基-2,4-二硝基苯胺（13）为原料，在乙醇/水混合溶剂中经硫氢化钠还原为4-甲氧基-5-硝基邻苯二胺（14），精制后的14在甲醇溶剂中经三乙胺催化与二硫化碳进行环合反应，酸化分离得到中间体2-巯基-5-甲氧基-6-硝基苯并咪唑（15），15与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶缩合反应得到硫醚化合物（Ⅵ）。该路线使用硫化物做还原剂，价廉易得，但仍采用分步的间歇反应程序，中间体易变质，收率较低。ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="522"/>Schemexa06中国专利CNxa0102140099公开了一条包含有2-[S-(3-甲基-4-(3-甲氧基)正丙氧基-吡啶-2-基)甲基]硫-2,3-二氢-7H-苯并呋喃[5,6-d]咪唑（Schemexa07,xa0Ⅶ）的合成路线。该路线采用Pd/C加氢还原5-氨基-6-硝基-2,3-二氢苯并呋喃（16）得到5,6-二氨基-2,3-二氢苯并呋喃（17），滤除催化剂，加入乙基黄原酸钾进行环合反应，浓盐酸酸析后得到巯基苯并咪唑类中间体（18）；最后，精制后的18溶于丙酮，在氢氧化钠作用下与2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)正丙氧基吡啶缩合反应得到Ⅶ。该路线还原16滤除催化剂后将17直接进行环合反应，在一定程度上减少了分离损失，但其同样使用昂贵的Pd/C催化剂。此外在制备18时，使用乙基黄原酸钾环合和强酸酸化，带来成本上的不利与操作上的繁琐。ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="528"/>Schemexa07
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供了一种三步一锅煮程序制备质子泵抑制剂硫醚中间体的方法。本发明的构思是：以邻硝基苯胺化合物为原料，在碱性条件下，以水和低级醇为溶剂，经过一个连续的还原-环合-缩合三步一锅煮反应程序直接得到一系列的质子泵抑制剂硫醚中间体。本发明是通过以下技术方案来实现的：从合成工艺的角度考虑，邻硝基苯胺化合物或其类似物以廉价、碱性的硫化物为还原剂还原制得邻苯二胺化合物或其类似物，在过量碱性的硫化物存在下继续与二硫化碳进行环合反应制得巯基苯并咪唑化合物或其类似物，再继而在强碱的作用下与加入的2-氯甲基(杂)芳基化合物缩合反应得到硫醚化合物ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="11"/>。这种三步一锅煮的制备方法，避免了中间体的氧化与分离损失，大大简化了操作步骤，有利于收率的提高和环境保护。所述制备路线如Schemexa08所示，其中的X、Y是指氮原子或碳原子，R₁选自氢、甲氧基、吡咯-1-基及二氟甲氧基中的一种；R₂、R₃和R₄是分别选自氢、甲基、甲氧基、3-甲氧基正丙氧基、2,2,2-三氟乙氧基及甲基仲丁胺基中的一种。治疗胃病药物质子泵抑制剂硫醚中间体（Ⅰ）的三步连续一锅煮制备方法，其特征在于：邻硝基苯胺化合物或其类似物（1）先经过二步连续的还原反应-环合反应、不分离反应过程中间体邻二苯胺化合物或其类似物（2）和2-巯基苯并咪唑化合物或其类似物（3），再进一步连续加入2-氯甲基(杂)芳基化合物（4）进行缩合反应最终制得相应的质子泵抑制剂硫醚中间体Ⅰ。其合成反应路线如下式：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="513"/>Schemexa08一种质子泵抑制剂硫醚中间体（Ⅰ）的一锅煮制备方法，其具体步骤为：（1）还原反应：原料1与Na₂S·9H₂O进行硝基还原反应制备化合物2：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="328"/>依次将化学计量的原料1.Na₂S·9H₂O加入到溶剂中，加入相转移催化剂，升温反应直至原料斑点消失，反应混合液不经处理直接进入后续的反应环节。其中的X、Y是指氮原子或碳原子，R₁选自氢、甲氧基、吡咯-1-基及二氟甲氧基中的一种；R₂、R₃和R₄是分别选自氢、甲基、甲氧基、3-甲氧基正丙氧基、2,2,2-三氟乙氧基及甲基仲丁胺基中的一种。（2）环合反应：由步骤（1）制备的化合物2与二硫化碳进行环合反应制备化合物3：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="300"/>在上步制备化合物2的反应溶液中加入化学计量的二硫化碳，再次升温反应，TLC跟踪直至化合物2的斑点消失，反应混合液不经处理再次直接进入后续的反应环节。（3）缩合反应化合物3与2-氯甲基(杂)芳基化合物4在缩合剂碱的作用下进行缩合反应，最终制得所述的质子泵抑制剂硫醚中间体Ⅰ：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="472"/>在上步制备3的反应溶液中依次加入2-氯甲基(杂)芳基化合物4、缩合剂碱和辅助有机溶剂，回流反应，TLC跟踪直至化合物3的斑点消失，减压蒸除有机溶剂，再加冰水析出固体，分离得到目标产物质子泵抑制剂硫醚中间体Ⅰ。2-氯甲基(杂)芳基化合物4的结构式为：ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="1"/>；R₂、R₃和R₄是分别选自氢、甲基、甲氧基、3-甲氧基正丙氧基、2,2,2-三氟乙氧基及甲基仲丁胺基中的一种；Y为氮原子或碳原子。步骤（1）所述的溶剂为水、或水与低级水溶性醇组成的混合溶剂，优选为水。步骤（1）所述的还原反应温度为30~150℃；优选在回流温度下反应，反应时间为1~10小时。步骤（1）所述的相转移催化剂为聚乙二醇类化合物、季铵盐类化合物，优选廉价低分子量的PEG-400和PEG-600。相转移催化剂的用量为原料1的0.1~3%，摩尔比。步骤（1）中原料1与Na₂S·9H₂O的摩尔比为1.0:（1.0~5.0），优选摩尔比为1.0:（1.5～3.5）。步骤（1）所述的原料斑点消失，是指TLC跟踪直至原料斑点消失。TLC为薄层层析色谱。步骤（2）中环合反应温度为30~150℃，优选在回流温度下反应；反应时间为2~20小时。步骤（2）中原料1与二硫化碳的摩尔比为1.0:（1.0~3.0），优选摩尔比为1.0:（1.1～1.8）。步骤（3）所述的缩合剂碱是指水溶性的无机碱金属氢氧化物或氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氧化钙、氧化钠；优选的，所述的缩合剂碱选自氢氧化钾、或氢氧化钠；更优选的，缩合剂碱为氢氧化钾。步骤（3）所述的辅助有机溶剂是指与水混溶的低级醇，包括甲醇、乙醇、丙醇，优选廉价的甲醇。步骤（3）所述的原料1、缩合剂碱、2-氯甲基(杂)芳基化合物4的摩尔比为1.0:（1.0～5.0）:（1.0~2.0），优选摩尔比为1.0:（1.5～3.0）:（1.0~1.5）。与现有技术相比，本发明的积极作用是：（1）工艺路线设计合理，前一步反应的溶剂与过量的试剂可以在后一步反应中兼容，xa0使用Na₂S·9H₂O兼做还原剂与环化的促进剂；（2）反应步骤简洁，连续操作，避免了中间体的氧化变质，减少了分离损失；（3）均使用廉价的反应试剂和溶剂，生产成本低，环境污染少，是一条绿色的合成方法。
具体实施方式
以下提供本发明质子泵抑制剂硫醚中间体的一锅煮制备方法的具体实施方式。本发明所合成化合物均已用薄层层析色谱（TLC）、熔点（mp）、核磁共振氢谱（¹H-NMR）和质谱（MS）测试来确证结构。实施例xa01质子泵抑制剂替莫拉唑硫醚中间体2-[S-(吡啶-2-基)甲基]硫-1H-苯并咪唑的制备ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="437"/>将150xa0mL水加至反应瓶中，搅拌下依次加入2-硝基苯胺（13.8xa0g，0.1xa0mol），Na₂S·9H₂O（72xa0g,xa00.3xa0mol）和PEG-400（2.0xa0mL），加热至回流，反应4小时，然后将反应体系冷却至40℃，不经分离直接加入CS₂（9.0xa0mL,xa00.15xa0mol），继续回流反应7小时后，在反应瓶中依次加入70xa0mL甲醇、2-氯甲基吡啶（15.3xa0g，0.12xa0mol），KOH（13.2xa0g，85%，0.2xa0mol），再次加热至回流，反应4小时。将反应液减压蒸除甲醇，倒入100xa0mL冰水中，有大量固体析出，抽滤得黄色粗产物，以石油醚重结晶，得15.3xa0g淡黄色固体，收率64.6%，mpxa0105~108℃。光谱数据：EI-MSxa0(m/z):xa0241xa0[M⁺]；¹H-NMRxa0(400xa0MHz,xa0CDCl₃,xa0ppm),xa0xa08.69xa0(1H,xa0d,xa0Jxa0=xa05.0xa0Hz,xa0ArH),xa07.78xa0(1H,xa0t,xa0Jxa0=xa07.8xa0Hz,xa0ArH),xa07.59~7.50xa0(2H,xa0m,xa0ArH),xa07.42xa0(1H,xa0d,xa0Jxa0=xa07.8xa0Hz,xa0ArH),xa07.34xa0(1H,xa0t,xa0Jxa0=xa05.0xa0Hz,xa0ArH),xa07.20~7.27xa0(2H,xa0m,xa0ArH),xa04.41xa0(2H,xa0s,xa0CH₂)。实施例xa02质子泵抑制剂兰索拉唑硫醚中间体2-[S-(3-甲基-4-(2,2,2-三氟)乙氧基吡啶-2-基)甲基]硫-1H-苯并咪唑的制备ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="461"/>将150xa0mL水加至反应瓶中，搅拌下依次加入2-硝基苯胺（13.8xa0g，0.1xa0mol），Na₂S·9H₂O（72xa0g,xa00.3xa0mol）和PEG-400（2.0xa0mL），加热至回流，反应4小时，然后将反应体系冷却至40℃，不经分离直接加入CS₂（9.0xa0mL,xa00.15xa0mol），继续回流反应7小时后，在反应瓶中依次加入70xa0mL甲醇、2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟)乙氧基吡啶（28.8xa0g，0.12xa0mol），KOH（13.2xa0g，85%，0.2xa0mol），再次加热至回流，反应4小时。将反应液减压蒸除甲醇，倒入100xa0mL冰水中，有大量固体析出，抽滤得黄色粗产物，以石油醚重结晶，得26.5xa0g淡黄色固体，收率75.0%，mpxa0147~149℃。光谱数据：EI-MSxa0(m/z):xa0353xa0[M⁺]；¹H-NMRxa0(400xa0MHz,xa0CDCl₃,xa0ppm),xa0xa08.43xa0(1H,xa0d,xa0Jxa0=xa05.8xa0Hz,xa0ArH),xa07.57xa0(2H,xa0brs,xa0ArH),xa07.20~7.18xa0(2H,xa0m,xa0ArH),xa06.76xa0(1H,xa0d,xa0Jxa0=xa05.8xa0Hz,xa0ArH),xa04.42~4.00xa0(4H,xa0m,xa0CH₂),xa02.35xa0(3H,xa0s,xa0CH₃)。实施例xa03质子泵抑制剂奥美拉唑硫醚中间体2-[S-(3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]硫-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的制备将150xa0mL水加至反应瓶中，搅拌下依次加入2-硝基-4-甲氧基苯胺（16.8xa0g，0.1xa0mol），Na₂S·9H₂O（72xa0g,xa00.3xa0mol）和PEG-400（2.0xa0mL），加热至回流，反应5小时，然后将反应体系冷却至40℃，不经分离直接加入CS₂（9.0xa0mL,xa00.15xa0mol），继续回流反应5.5小时后，在反应体系中依次加入70xa0mL甲醇、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶（22.3xa0g，0.12xa0mol），KOH（13.2xa0g，85%，0.2xa0mol），再次加热至回流，反应4小时。将反应液减压蒸除甲醇，倒入100xa0mL冰水中，有大量固体析出，抽滤得黄色粗产物，以石油醚重结晶，得23.7xa0g淡黄色固体，收率71.9%，mpxa0118~119℃。光谱数据：EI-MSxa0(m/z):xa0329xa0[M⁺]；¹H-NMRxa0(400xa0MHz,xa0CDCl₃,xa0ppm),xa0xa08.21xa0(1H,xa0s,xa0pyridine),xa07.42xa0(1H,xa0d,xa0Jxa0=xa08.8xa0Hz,xa0ArH),xa07.10xa0(1H,xa0d,xa0Jxa0=xa02.2xa0Hz,xa0ArH),xa06.89xa0(1H,xa0dd,xa0J₁xa0=xa08.8xa0Hz,xa0J₂xa0=xa02.2xa0Hz,xa0ArH),xa04.56xa0(2H,xa0s,xa0CH₂),xa03.87xa0(3H,xa0s,xa0OCH₃),xa03.82xa0(3H,xa0s,xa0OCH₃),xa02.35xa0(3H,xa0s,xa0CH₃),xa02.30xa0(3H,xa0s,xa0CH₃)。实施例xa04质子泵抑制剂泮托拉唑硫醚中间体2-[S-(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]硫-5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑的制备ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="541"/>将150xa0mL水加至反应瓶中，搅拌下依次加入2-硝基-4-二氟甲氧基苯胺（20.4xa0g，0.1xa0mol），Na₂S·9H₂O（72xa0g,xa00.3xa0mol）和PEG-400（2.0xa0mL），加热至回流，反应4小时，将反应体系冷却至40℃，不经分离直接加入CS₂（9.0xa0mL,xa00.15xa0mol），继续回流反应6小时，然后在反应体系中依次加入70xa0mL甲醇、2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶（22.5xa0g，0.12xa0mol），KOH（13.2xa0g，85%，0.2xa0mol），再次加热至回流，反应4小时。将反应液减压蒸除甲醇，倒入100xa0mL冰水中，有大量固体析出，抽滤得黄色粗产物，以石油醚重结晶，得到23.4xa0g类白色固体，收率63.7%，mpxa0116~118℃。光谱数据：EI-MSxa0(m/z):xa0367xa0[M⁺]；¹H-NMRxa0(400xa0MHz,xa0CDCl₃,xa0ppm),xa08.25xa0(1H,xa0d,xa0Jxa0=xa05.8xa0Hz,xa0ArH),xa07.51xa0(1H,xa0d,xa0Jxa0=xa08.6xa0Hz,xa0ArH),xa07.33xa0(1H,xa0d,xa0Jxa0=xa02.3xa0Hz,xa0ArH),xa07.00xa0(1H,xa0dd,xa0J₁xa0=xa08.6xa0Hz,xa0J₂xa0=xa02.3xa0Hz,ArH),xa06.92xa0(1H,xa0d,xa0Jxa0=xa05.8xa0Hz,xa0ArH),xa06.49xa0(1H,xa0t,xa0Jxa0=xa074.4xa0Hz,xa0OCF₂H),xa04.46xa0(2H,xa0s,xa0CH₂),xa03.97xa0(3H,xa0s,xa0OCH₃),xa03.94xa0(3H,xa0s,xa0OCH₃)。实施例xa05质子泵抑制剂雷贝拉唑硫醚中间体2-[S-(3-甲基-4-(3-甲氧基)正丙氧基吡啶-2-基)甲基]硫-1H-苯并咪唑的制备ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="437"/>将150xa0mL水加至反应瓶中，搅拌下依次加入2-硝基苯胺（13.8xa0g，0.1xa0mol），Na₂S·9H₂O（72xa0g,xa00.3xa0mol）和PEG-400（2.0xa0mL），加热至回流，反应4小时，然后将反应体系冷却至40℃，不经分离直接加入CS₂（9.0xa0mL,xa00.15xa0mol），继续回流反应7小时，然后在反应体系中依次加入70xa0mL甲醇、2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧基)正丙氧基吡啶（27.6g，0.12xa0mol），KOH（13.2xa0g，85%，0.2xa0mol），再次加热至回流，反应4小时。将反应液减压蒸除甲醇，倒入100xa0mL冰水中，有大量固体析出，抽滤得黄色粗产物，以石油醚重结晶，得25.2xa0g类白色固体，收率73.4%，mpxa0118~120℃。光谱数据：EI-MSxa0(m/z):xa0343xa0[M⁺]；¹H-NMRxa0(400xa0MHz,xa0CDCl₃,xa0ppm),xa0xa08.53xa0(1H,xa0d,xa0Jxa0=xa06.8xa0Hz,xa0ArH),xa07.54~5.50xa0(2H,xa0m,xa0ArH),xa07.18~7.06xa0(2H,xa0m,xa0ArH),xa06.71xa0(1H,xa0d,xa0Jxa0=xa05.9xa0Hz,xa0ArH),xa04.40xa0(2H,xa0s),xa04.09xa0(2H,xa0t,xa0Jxa0=xa06.2xa0Hz,xa0CH₂),xa03.54xa0(2H,xa0t,xa0Jxa0=xa06.0xa0Hz,xa0CH₂),xa03.34xa0(3H,xa0s,xa0CH₃)xa0,xa02.23xa0(3H,xa0s,xa0CH₃)xa0,xa02.09~2.05xa0(2H,xa0m,xa0CH₂)。实施例xa06质子泵抑制剂来明拉唑硫醚中间体2-[S-(2-甲基仲丁胺基)苄基]硫-1H-苯并咪唑的制备将150xa0mL水加至反应瓶中，搅拌下依次加入2-硝基苯胺（13.8xa0g，0.1xa0mol），Na₂S·9H₂O（72xa0g,xa00.3xa0mol）和PEG-400（2.0xa0mL），加热至回流，反应4小时，然后将反应体系冷却至40℃，不经分离直接加入CS₂（9.0xa0mL,xa00.15xa0mol），继续回流反应7小时，然后在反应体系中依次加入70xa0mL甲醇、2-氯甲基-(N-甲基-N-仲丁基)苯胺（25.4xa0g，0.12xa0mol），KOH（13.2xa0g，85%，0.2xa0mol），再次加热至回流，反应4小时。将反应液减压蒸除甲醇，倒入100xa0mL冰水中，有大量固体析出，抽滤得黄色粗产物，以石油醚重结晶，得21.9xa0g类白色固体，收率67.3%，mpxa0131~132℃。光谱数据：EI-MSxa0(m/z):xa0325xa0[M⁺]；¹H-NMRxa0(400xa0MHz,xa0CDCl₃,xa0ppm),xa0xa07.59~7.11xa0(8H,xa0m,xa0ArH),xa04.47xa0(3H,xa0s,xa0CH₂),xa02.85xa0(3H,xa0s,xa0-NCH₃),xa02.70xa0(2H,xa0d,xa0Jxa0=xa08.0xa0Hz,xa0-NCH₂),xa02.09~2.03xa0(1H,xa0m,xa0-CH(CH₃)₂),xa00.98xa0(6H,xa0d,xa0Jxa0=xa08.0xa0Hz,xa0-CH(CH₃)₂)。实施例xa07质子泵抑制剂艾普拉唑硫醚中间体2-[S-(3-甲基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]硫-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑的制备ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="538"/>将150xa0mL水加至反应瓶中，搅拌下依次加入2-硝基-4-吡咯-1-基苯胺（20.3xa0g，0.1xa0mol），Na₂S·9H₂O（72xa0g,xa00.3xa0mol）和PEG-400（2.0xa0mL），加热至回流，反应4小时，然后将反应体系冷却至40℃，不经分离直接加入CS₂（9.0xa0mL,xa00.15xa0mol），继续回流反应7小时，然后在反应体系中依次加入70xa0mL甲醇、2-氯甲基-3-甲基-4-甲氧基吡啶（20.6xa0g，0.12xa0mol），KOH（13.2xa0g，85%，0.2xa0mol），再次加热至回流，反应4小时。将反应液减压蒸除甲醇，倒入100xa0mL冰水中，有大量固体析出，抽滤得黄色粗产物，以石油醚重结晶，得24.0xa0g淡黄色固体，收率68.5%，mpxa0191~193℃。光谱数据：EI-MSxa0(m/z):xa0350xa0[M⁺]；¹H-NMRxa0(400xa0MHz,xa0DMSO-d₆,xa0ppm),xa0xa08.29xa0(1H,xa0d,xa0Jxa0=xa05.8xa0Hz,xa0pyridine),xa07.82xa0(1H,xa0d,xa0Jxa0=xa08.0xa0Hz,xa0ArH),xa07.71xa0(1H,xa0s,xa0ArH),xa07.59xa0(1H,xa0d,xa0Jxa0=xa08.0xa0Hz,xa0ArH),xa07.42xa0(2H,xa0t,xa0Jxa0=xa02.0xa0Hz,xa0pyrrole),xa06.94xa0(1H,xa0d,xa0Jxa0=xa05.8xa0Hz,xa0pyridine),xa06.29xa0(2H,xa0t,xa0Jxa0=xa02.0xa0Hz,xa0pyrrole),xa04.63xa0(2H,xa0s,xa0CH₂),xa03.78xa0(3H,xa0s,xa0CH₃),xa02.32xa0(3H,xa0s,xa0CH₃)。实施例xa08质子泵抑制剂泰妥拉唑硫醚中间体2-[S-(3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶-2-基)甲基]硫-5-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制备ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="523"/>将150xa0mL水加至反应瓶中，搅拌下依次加入2-氨基-3-硝基-6-甲氧基吡啶（16.8xa0g，0.1xa0mol），Na₂S·9H₂O（72xa0g,xa00.3xa0mol）和PEG-400（2.0xa0mL），加热至回流，反应6小时，然后将反应体系冷却至40℃，不经分离直接加入CS₂（9.0xa0mL,xa00.15xa0mol），继续回流反应7小时，然后在反应体系中依次加入70xa0mL甲醇、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶（22.3xa0g，0.12xa0mol），KOH（13.2xa0g，85%，0.2xa0mol），再次加热至回流，反应4小时。将反应液减压蒸除甲醇，倒入100xa0mL冰水中，有大量固体析出，抽滤得黄色粗产物，以石油醚重结晶，得23.2xa0g淡黄色固体，收率70.2%，mpxa0154~155℃。光谱数据：EI-MSxa0(m/z):xa0330xa0[M⁺]；¹H-NMRxa0(400xa0MHz,xa0CDCl₃,xa0ppm),xa0xa08.32xa0(1H,xa03,xa0pyridine),xa07.74xa0(1H,xa0d,xa0Jxa0=xa06.6xa0Hz,xa0ArH),xa06.62xa0(1H,xa0d,xa0Jxa0=xa06.6xa0Hz,xa0ArH),xa04.40xa0(2H,xa0s,xa0CH2),xa04.02xa0(3H,xa0s,xa0CH₃),xa03.62xa0(3H,xa0s,xa0CH₃),xa02.34xa0(3H,xa0s,xa0CH₃),xa02.12xa0(3H,xa0s,xa0CH₃)。实施例xa09其他同实施例1，不同之处在于：将150xa0mL水加至反应瓶中，搅拌下依次加入2-硝基苯胺（13.8xa0g，0.1xa0mol），Na₂S·9H₂O（24xa0g,xa00.1xa0mol）和PEG-400（1.0xa0mL），加热至30℃，反应10小时，然后将反应体系冷却至30℃，不经分离直接加入CS₂（6.0xa0mL,xa00.1xa0mol），继续回流反应18小时后，在反应瓶中依次加入70xa0mL乙醇、2-氯甲基吡啶（19.05xa0g，0.16xa0mol），NaOH（5.5xa0g，85%，0.1xa0mol），再次加热至回流，反应4小时。将反应液减压蒸除甲醇，倒入100xa0mL冰水中，有大量固体析出，抽滤得黄色粗产物，以石油醚重结晶，得淡黄色固体，收率63.9%，mpxa0105~108℃。实施例xa010其他同实施例1，不同之处在于：将150xa0mL水加至反应瓶中，搅拌下依次加入2-硝基苯胺（13.8xa0g，0.1xa0mol），Na₂S·9H₂O（120xa0g,xa00.5xa0mol）和PEG-600（2.0xa0mL），加热至150℃，反应1小时，然后将反应体系冷却至40℃，不经分离直接加入CS₂（18.0xa0mL,xa00.3xa0mol），继续70℃反应12小时后，在反应瓶中依次加入70xa0mL甲醇、2-氯甲基吡啶（11.9xa0g，0.1xa0mol），Ca(OH)₂（0.3xa0mol），再次加热至回流，反应5小时。将反应液减压蒸除甲醇，倒入100xa0mL冰水中，有大量固体析出，抽滤得黄色粗产物，以石油醚重结晶，得淡黄色固体，收率64.2%，mpxa0105~108℃。实施例xa011其他同实施例1，不同之处在于：将150xa0mL水加至反应瓶中，搅拌下依次加入2-硝基苯胺（13.8xa0g，0.1xa0mol），Na₂S·9H₂O（48xa0g,xa00.2xa0mol）和PEG-600（4.0xa0mL），加热至70℃，反应6小时，然后将反应体系冷却至40℃，不经分离直接加入CS₂（10.8xa0mL,xa00.18xa0mol），继续150℃回流反应3小时后，在反应瓶中依次加入70xa0mL丙醇、2-氯甲基吡啶（23.8xa0g，0.2xa0mol），KOH（33xa0g，85%，0.5xa0mol），再次加热至回流，反应3小时。将反应液减压蒸除甲醇，倒入100xa0mL冰水中，有大量固体析出，抽滤得黄色粗产物，以石油醚重结晶，得淡黄色固体，收率64.8%，mpxa0105~108℃。实施例xa012质子泵抑制剂替莫拉唑硫醚中间体2-[S-(苄基)甲基]硫-1H-苯并咪唑的制备ntent="drawing" img-format="jpg" inline="no" orientation="portrait" wi="444"/>将150xa0mL水加至反应瓶中，搅拌下依次加入2-硝基苯胺（13.8xa0g，0.1xa0mol），Na₂S·9H₂O（72xa0g,xa00.3xa0mol）和PEG-400（2.0xa0mL），加热至回流，反应4小时，然后将反应体系冷却至40℃，不经分离直接加入CS₂（9.0xa0mL,xa00.15xa0mol），继续回流反应7小时后，在反应瓶中依次加入70xa0mL甲醇、苄基氯（0.12xa0mol），KOH（13.2xa0g，85%，0.2xa0mol），再次加热至回流，反应4小时。将反应液减压蒸除甲醇，倒入100xa0mL冰水中，有大量固体析出，抽滤得黄色粗产物，以石油醚重结晶，得淡黄色固体，收率65.4%。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。